Nobuhiro Handa, Kensuke Ishii, Kazuhisa Koike, Hiraku Kumamaru, Hiroaki Miyata, ??????? ????.
???????: ???? ?????? ???????? ?????? ?????????? ??????????? ??????????????? ??? ????? ???? ???????? ??????? ??????????. ????????????????? ???????? ???????????? (NRACMD) ?????????? ???? ?????? ???????? ??????? ???????????? ??????? ???????????? ?????? ???????????? ?????? ??????????? ???????????.
???????: ????????? ?????????? NRACMD ??? ????, ????????, ???????? ??????? ????????????? ???????????????????? 43 ????????????? ????? ???????????? ?????????????????????. ??????? ??????? ?????????????? ??????????????.
????????????????: ???????????????? ????? ??????????? ??????????. ?????? NRACMD ?????? ?????? ??????? ?????????? ?????, ????? ??? ?????? ????????????????????? ?????? ????? ??????????????. ?????? ??????? ??????? ??????????. ??? ???????? ?????? ?????? ???????? 95% ?????? ????????? ??????? ?????? 80-95% ? ????????????. ????? ???????? ??????? ????? ????????? ????????????? ?????? ?????????? ??????????? ?????????????????? ?????????? ?????????? ????????????. ???????? ??-??????????????? NRACMD ????????????????. ??????? NRACMD ????? ???????? ???????? ???????? ????? ??????????????? ?????????????????. ???????? PMD-ACT ??? ??????????? ???? ??????? ?????? ????????????????? ?????? ???????? ??????? ???????????? ?????. ????????? ??????? ??????????????? ???????? ???????????? ??? ????????????? ?????????? ??????????????? ?????? ??? ??????? ?????????. ????????? ???????????? ??????????? ????????????????? ????? ???????????? ???? ?????????????????????? ??????????? ???????? ?????????????. ??????????? ???????? ??????????????? ????????????, NRACMD ???? ???? ????, ??????????? ?????? ????????????? ??????? ????????????????????????? ???? ????? ??????? ???? ????????? ?????????????????. ???????????????? ?????? ????????? ?????? ?? ????? ??????? ??????????????????? ?????? ????????? ???????? ????? ??????????????????.
????????: ????????? ??????? ????? NRACMD ????????????? ??????. ?????????? ????? ????????????????? ?????????????????????, ???? ??????????? ????????????????? ????????????????? ??????????????????? ????????? ??????????? ?? ?????????????????? ?????. NRACMD ???? ??????? ?????????? ???????????, ?????????? ??????? ??????????? ?????????????? ???????? ??????????? ???????.
????????? ??.?? ??????? ????? ??.??
????????? ??????????/?????????? ????????? ?????? ????????? ??????? ??????????? ????????? ??????. ????????? ?????????? ???????? ?????? ?????????? ????????, ??????? ?????????????? ????????????? ?????????? ????????. ????? ?-???????????? ???? ????????????? ??????????????? ????????????????? ??????? ??????????? ???????? ??????? ???????????? ?????. ??? ????????? ????????? ????? ?-?????????????? ???????????? ?????????????. ?????????????? ????????? ??????????, ???????? ?????? ??????????????????? ??????? ???????? ??????? ??????????? ????? ?? ?????????? ?????????????? ??????????????? ????????????. ??????? ??????????? ???? ?????? ???? ???????? ???????, ?????? ??????? ?????? ?????? ????? ????? ?????????? ???? ??????? ????????????????. ??????????? ???????????? ???????, ?????? ????? ?????????? ???????? ????????????? ??????? ????????. 2000 ??? ????????????? ??????????? ?????????? ??????????????? ????????? ????????? ?????????? ????????. ????????????, ???????? ???? ?????????????????? ??????? ????????? ?????????? ??????? ?????? ??? ????? ???? ?????. ??????????? ???? ??????? ?????? ??? ?????? ???????? ????????, ??????????? ???? ??????????? ??????? ??????? ?????? ???????????????. ????????? ??????? ??????????? ??????????? ????????? ?????????? ?????????? ?????????? ?????, ????? ???? ??????? ???????? ???? ???????? ????????. ???? ???????????????? ?????? ??????? ??????? ????????? ?????. ??????????? ???? ???????????? ????????????? ????????? ?????????? ??????? ?????????? ????????? ??????, 1940?? ??????? ???????????; ?????????? ??????? ???????? ???????, 1945; ??????? ??????, 1948; ?????? ?????????? ??????, 1956 ??????? ??????????? ???????????, 2002 ???????. ?-???????????? ?????????? ??????? ?????????? ????????? ??????, 1940 ??????? ????? ????????????? ??????, 2000 ??????????? ???? ?????????. ????? ???????? ?????????? ??????? ?????????? ??????, 1940 ????????????? ????? ???????? ?????. ??????? ??????? ???????? ????????????. ?-???????????? ???? ??????????? ????????????? ??????? ?????? ????????????? ???? ?????????. ??????????? ?????????? ?????? ??????? ??????????????? ??????????, ?????? ?????? ???????????? ??????????? ?????????????????, ???????????? ??????? ???????????? ?????? ??????????? ?????????????? ??????? ??????. ???? ?????????, ????????? ??????????????????????????, ?????????????? ??????? ??????? ?????????????????.
????? ?? ??????? ??? ????????? ????
2004 ??? ???? ??????????????????, ?????? ????????? ??????????? (NHPs) ????? ??????????? ??????? ????????. ????? ??????????? ????????? ?????? ???????? ?????? ????????? ????????? ???????? ???????????????, ????????? ??????????????? ????? ????????????????? ????????? ??????????????????, ????? ????????? ?????????? ??????? ?????????? ????????????? ?????????????. ??????? ???? ????? ??????????? ???????? ??????????? ????????? ?? ?????????????? ????????????????, ????? ??????????? ??????? ???????????? ???????? ??????? ?????????? ?????????????????? ?????? ????????. ???? ?? ?????????? ???????, ????? ??????? ?????????????? ????. ????????, ????? ????????? ??????? ????????? ?????????????? ????????. ???? ?????????????, ??????, ??????????? ??????? ??????????? ???????? ??????????????, ??? ????? NHP ????????? ?????? ???????????????????? ?????????? ????????? ????? ??????? ???????????.
????? ?, ??????? ??? ??????? ??????????? ???
???????: ???? ??????? ?????????? ??????????? ??????? ????? ????????????? ????????? ??????? ???????? ????? ??????????? ??????????? ???????? ??????????? ??????? ???? ?????????? ????????? ??????????????? ????? ??????????. ?????????????, ??????? ?????? ?????? ??????? ??????? ????????????? ???????? ??????? ??????????????? ???????????????? ?????????????? ????????? ??????????? ?????? ???????? ????? ????????? ?????????. ???? ??????? ?????????? ????????? ????? ??????????? ??????? ????????? ????????????? ????????? ?????????? ????? ???????, ??????????? ??????? ???? ??????? ????? ??????????? ?????????????? ??????? ???????????? ???????????? ???????? ????? ??????????? ????????? ??????????.
?????????: ????? ???????????????? ??????? ??????????? ?????????? ?????????? ?????????????? ???????? ????????? ??????????, ??????????????? ??????? ??????? ???????? ?????????? ???????????????? ?????????? ??????? ?????????????? ?????????????? ??????? ???????????????? ???? ?????????? ??????? ?????? ???????????????? ????????????. ??????, ??????? ??????? ???????? ????????? ??????? ??????????? ???????????? ???????? ??????????????, ??????? ????????? ??????? ???? ????????? ??????? ?????????????? ??????????? ????? ???????? ?????????????????? ?????????????. ?????????? ??????? ????? ?????????????? ??????? ???????? ??????? ???? ?????? ????????? ??????????? ??????? ??????? ????? ???????? ????????? ?????????????? , ??????????? ??????????? ??????? ???????? ????????????? ??????? ?????? ?????????? ?????????????????. ??????????????? ???????, ????? ???????? ??????????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????? ??????????? ???? ????????????? ????????????? ???? ????????? ??????? ???????????????????? ?????????????. ????????? ??????? ?????????? ???????????? ?????? ???????? ?????? ??????? ???????? ???????????, ??????? ?????????? ????? ?????? ??????? ?????????????, ??? ????????? ????????? ?????????? ????? ?????????.
?????????: ?????????? ?????? ??????? ?????????? ?????????? ?????? ??????????????, ???????????????????, ???? ??????? ????????? ???????????? ??????????? ??????????????????? ??????? ??????????????????? ?????? ???????? ???????????. ?????????? ????? ???????? ???????????? ??????? ?????????????? ????? ???? ??????????? ?????????? ?????????? ????? ???????????, ???????? ????????? ????? ?????????? ??????? ????????? ??????????? ?????????????? ????? ??????? ?????????? ??????? ????? ??????? ??????? ??????????? ??????????? ????????.
????????? ??? ??????? ?????? ???
???????? ??????????????? ???????? ????????? ?????????? ??????????? ?????????? ???????? ????????????? ???????? ??????? ???????? ????????? ????????? ?????????????????? ??????????. ??????? ???????? ???????? ???????????? ??????? ??????????? ?????????????? ????????? ???????? ??????????????? ???????? ?????? ??????? ???? ??????? ?????????? ??????????? ??????? ???????????? ????? ???????? ???????? ????????, ???????? ??????????? ????????? ??????????????? ????????? ???????? ?????? ?????? ????????. ??????????? ???????? ??????? ??????? ??????? ????????? ?????????? ????????? ????? ????????. ???????? ????????? ??????????????????? ??????? ??????? ??????????? ??????????? ???????????? ???????? ????????????? ??????????????????????. ????????? ?????????????????? ?????? ?????????? ???????????? ?????????? ????? ???????? ?????????? ??????????? ?????????? ?????????? ??????? ??????? ????????? ??????? ??????? ????? ????? ????????? ?????????? ???????????????. ???????? ?????????????????? ?????????? ??????????? ??????, ???????? ??????????? ??????? ??????? ??????????? ??????????? ??????????????? ????????? ??????????????? ????????? ????????????. ????????? ???????????? ??????????? ????????????? ???????? ???????????? ???????? ??????? ??????? ?????????? ?????????? ????????? ????? ?????????? ????????????.
??????? ??????, ???? ??? ??????? ????? ??????
?????????????? (OP) ????????????????? ??????? ????????? ???? ?????????????? ??????? ????? ?????????? ??????????? (ICU) ??????????? ??? ????? ??????? ??????????. OP ????????????????? (27.64%) ??????????? ??????? ??????? ??????? ??????????? ???? ?????? ??????? (13.88%) ??????. ???? ????? ???????? 25% ?????? ????????? ??????????????? . ???? ???????? ?????????????????? ??? ???? ???? OP ???????????????? ???????? ????? ICU ???? ???????????????. ?????????? ???????????? ??? ???????????? ?????????? ????????????????? , ??? ?????????? ?????????????????, ?????? ???? ??????????? ???????????????????? ???????? ????????????? ??????????????, ???? ???? ???????? ??????? ??????, ????????? ???????????? ???????? ?????????? ??????? ????????????. ???????????? ??????????? ???? ???? ?????????? ???????????????? ??????? ???????? ???????. ?????????? ??????? ?????? ???????? ??????????? ????????? ?????? ??????? ??????? ?????????? ?????????? ??????????? ??????? ????? ?????????? ???????? ???????????? ???? ?????? ???? ????????????? ?????? ??????????? ??????????????? ??????? ?????? ?????? ???????????.
???? ????, ???????? ???? ??????, ?????????? ?? ??????? ?????? ???
??? ????, ??????????, ?????????? ??????? ?????? ??????? ???? ???? ?????????? ???? ?????????? ???? ???????????????? ??????? ???? ?????????????? atorvastatin (AT), ezetimibe (EZ) ??????? fenofibrate (FE) ??????????? ??? ????????? ???????????????? ??????????????????. ???? ???? AT, EZ ??????? FE ???? ??????? ?????????? ???????????. ???????? SPD-20A ?????????????? ??????? UV-???????? ??????????? ???????????, ??????????????? ??????? ???????? ????? (pH 3.3) ??????????? ?? ?????? ?????????? ???????????, ?????????????????? C-18 ????????????? (25 ???? x 4.6 ???? ???, 5 μm ????? ????) ?????????? ??????????????. 90:10% V/V ??????? ?????? ??????? 1 mL/min ???? ??????????? ??????? ????????? 254 nm ??? ?????????????????. AT, EZ ??????? FE ??????????? ?????????? ????? ?????? 3.155, 5.299 ??????? 6.215 ?????????? ?? ???????????????. AT, EZ ??????? FE ???? ?????? 10-100 μg/mL, 10-100 μg/mL ??????? 160-1600 μg/mL ???????? ??????????????? ???????? ????????????????? ????????????. ????????? ?????? (LOD) ?????? AT, EZ ??????? FE ???? 2.18, 0.87 ??????? 20.9 ?????. ???????? ?????? (LOQ) ?????? AT, EZ ??????? FE ???? 6.8, 2.6 ??????? 63.6 ?????. ?????????? ??????? ??????? ?????????? % RSD 2% ?????? ??????? ???????? ???????????????. ??????????????? ???? ?????????? ??????? ????????? ????????????? ??????? ??????? ???? ??????????? AT, EZ ??????? FE ??? ???????? ???? ??????????????? ?????????????????? .
?????? ??????, ?????? ????? ??????? ?????? ?????
???? ??????????? ?? ?????????? ????????? ?? ????????? ???????????? ??????. ????????? ??????? ??????? ????????????? ?????? ???????? ???? ??????? ????????? USP <231> ??? ??????? ?????????????. ?? ????????????? ?????????????????? ????????? Pb, Hg, Bi, As, Sb, Sn, Cd, Ag, Cu ??????? Mo ??????????? ??????????. ????? ????????????? ??????????? ????????? ??????? ???????????????? ????????? ?????????????? ????????????????????. ICH ???? 2013 ??? ????? ????? ???????? ???????????? ??????? ??? 2b ????????? ???? ????????????????? ??????? ??? 4 ????????? ???? ???????? 2014 ????? ???????????????? ???????????????. ????? ?????????????? ????? ??????????????? ?????????? ???? 2016 ????? ICH/CHMP ??????????????? ????? ???????? ????? ???? EMEA ??? ??????? ??????????? ; ??? ???? ???????????? ??????????? ???????????????????????, ?????????????? ??? ?????? ??????????? ???? ?????????????. ????, ?? ?????????????? ??????????? ?????? ???????????? ????? ???????????????????. ???????????? ?????????? 2015 ??? ????? Q3D ???? ??????????? ???????????? ???????????. ????????? ???? ???????, ??? ????????? ??????? (AAS), ????????? ??????? ??? ?????????? ??????? (GFAAS), Inductively Coupled Plasma Oprosical Plasma (???????????? ??????? ????????) ????? ????? ???????????? ????????????. ??????? ??????????? ???????????? ???????? ???? ???????????????? (ICP-MS).